La anorexia nerviosa es la enfermedad psiquiátrica más mortal, aparte del trastorno por consumo de opioides, con escasas opciones de tratamiento efectivas. Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, revela un nuevo y potencial tratamiento para el trastorno, así como para la anorexia inducida por el cáncer y otros trastornos del estado de ánimo.
Si bien los científicos todavía no entienden los mecanismos moleculares que subyacen a la anorexia, un equipo dirigido por la investigadora principal, Yingqun Huang, descubrió que una pequeña molécula sintética llamada Bobcat339 debilitó significativamente la anorexia nerviosa y los comportamientos de ansiedad y depresivos asociados en un modelo murino (cepas de ratones).
El equipo espera que los hallazgos, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences, sean un paso hacia el desarrollo de terapias nuevas y seguras. “Esta pequeña molécula, Bobcat339, puede mitigar la enfermedad en un modelo de ratón”, dice Huang. “Por lo tanto, proponemos que también puede ser eficaz en el tratamiento de la anorexia humana y tal vez la anorexia inducida por el cáncer y los trastornos del estado de ánimo asociados”.
El descubrimiento de Bobcat339, dice Huang, fue “una cosa fortuita”. Había estado estudiando una proteína llamada TET3, un miembro de la familia de proteínas TET (TET1/2/3), en el contexto de la diabetes tipo 2 y encontró en 2020 que su expresión aumentó en los hígados de los pacientes con diabetes. A través de la entrega de material genético conocido como pequeños ARN interfers (siRNAs) que apuntaban a TET3 específicamente a los hígados de ratones, su equipo descubrió que podían atenuar la diabetes tipo 2 en modelos animales.
Entonces, Huang se enteró de que Bobcat339 es un inhibidor de la proteína TET. Intrigada, esperaba que pudiera ser una buena molécula para tratar la diabetes tipo 2. Para su sorpresa, después de ingerir Bobcat339 a través de su agua potable, los ratones no mejoraron. “Los ratones comenzaron a comer como locos, hiperfagia”, dice Huang. “Al principio, esto fue muy decepcionante”.
Pero el camino que Bobcat339 tomó a través de los cuerpos de los ratones llevó a un hallazgo crucial. Después de que el equipo de Huang alimentara a los ratones con la molécula, descubrieron que también viajaba al cerebro, donde regulaba el TET3 interactuando con las neuronas AgRP. Este grupo de neuronas, ubicadas en el hipotálamo, desempeña un papel importante en la regulación de la alimentación, el gasto de energía y otros comportamientos complejos, como la ansiedad, la depresión y los comportamientos compulsivos.
“Estas neuronas son muy importantes no solo para regular la ingesta de alimentos, sino también para el estado de ánimo”, dice el coautor del documento Tamas Horvath. Esto despertó el interés de los equipos en usar Bobcat339 para derribar el TET3 y tratar una condición completamente diferente: la anorexia.
La anorexia nerviosa se caracteriza por una reducción de la ingesta de alimentos, un bajo peso corporal y una actividad obsesiva-compulsiva como el exceso de ejercicio, así como por trastornos del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad.
Es notoriamente difícil de tratar. Incluso después de que los pacientes se recuperen en términos de su ingesta de alimentos, peso corporal y nivel de ejercicio, los problemas de estado de ánimo a menudo persisten. La afección se puede tratar con psicoterapia y apoyo nutricional, pero estas intervenciones tienen una baja eficacia y altas tasas de recaídas. No hay ningún medicamento disponible para la anorexia nerviosa.
“La anorexia nerviosa generalmente se manifiesta durante la pubertad, pero los problemas de humor a menudo persisten hasta la edad adulta. Algo similar sucedió con nuestro modelo de ratón”, informó la científica.
“El modelo de anorexia basado en la actividad es un modelo bien establecido en el que los ratones se mantienen en un aparato con una rueda giratoria”. Al retener la comida de los ratones y solo hacerla disponible durante dos horas al día durante tres días, los investigadores pueden inducir el comportamiento de anorexia. Los ratones reducen rápidamente su ingesta de alimentos, pierden peso corporal y exhiben un comportamiento obsesivo-compulsivo al andar en las ruedas. Después de tres días, los investigadores reanudan la alimentación normal.
El equipo de Huang tomó medidas durante los períodos de restricción y recuperación. Los ratones a los que se les administró Bobcat339 a través de inyecciones intraperitoneales mostraron una ingesta de alimentos significativamente mayor y una menor carrera compulsiva de la rueda que los ratones no tratados durante el período restrictivo. Al reanudar la alimentación normal, aunque los ratones del grupo de control no tratado recuperaron su peso corporal, todavía mostraban comportamientos depresivos y ansiosos.
El equipo espera que la molécula también pueda ser útil en el tratamiento de los seres humanos que luchan contra la anorexia nerviosa, así como en el tratamiento de aquellos que luchan con trastornos del estado de ánimo. A diferencia de los antidepresivos típicos, que pueden necesitar semanas para surtir efecto, se encontró que Bobcat339 mejora los problemas asociados con el estado de ánimo en tan solo un día. N
