Investigadores del Instituto Salk, Estados Unidos, han descubierto los mecanismos moleculares por los cuales el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se vuelve resistente al dolutegravir, uno de los medicamentos antivirales más efectivos y utilizados clínicamente para tratar el VIH.
El nuevo estudio, publicado en Science Advances, revela cómo los cambios en las estructuras 3D de la integrasa, una proteína del VIH, pueden conducir a la resistencia a dolutegravir y cómo otros compuestos pueden superar esta resistencia.
“Con el VIH, uno debe pensar dos pasos por delante del virus”, dice el profesor asociado de Salk Dmitri Lyumkis, coautor principal y presidente de desarrollo de la Fundación Hearst. “Ahora hemos determinado cómo el virus podría seguir evolucionando frente a medicamentos como dolutegravir, lo cual es importante tener en cuenta para el desarrollo de futuras terapias”.
La infección por VIH depende de la capacidad del virus para pegar su propio material genético en los genomas de las células humanas, esencialmente secuestrando las células para convertirlas en fábricas productoras de virus. El dolutegravir y los medicamentos relacionados bloquean la integrasa, una proteína fundamental para la capacidad del virus de integrar su propio ADN en el genoma del huésped. Sin una integrasa funcional, el VIH no puede infectar eficazmente las células humanas. Sin embargo, el VIH es un virus que muta rápidamente y un número cada vez mayor de cepas de VIH son resistentes a dolutegravir.
En el pasado, el laboratorio de Lyumkis descubrió la estructura 3D de la proteína integrasa mientras estaba unida al ADN al igual que exactamente cómo los medicamentos como dolutegravir se unen y bloquean la integrasa. Pero los investigadores no estaban seguros de cómo cambió la estructura de la integrasa cuando el virus dejó de responder a dolutegravir.
En el nuevo estudio, Lyumkis y colaboradores de los Institutos Nacionales de Salud crearon versiones de la proteína integrasa con mutaciones que se sabe que hacen que el VIH sea resistente a dolutegravir. Luego determinaron la estructura de cada integrasa mutante, revelando por qué dolutegravir ya no podía unirse y bloquear cada versión de la proteína. Los científicos también evaluaron la “aptitud” del virus (su capacidad para producir descendientes infecciosos) y la actividad de la enzima para comprender mejor qué conduce a la resistencia a los medicamentos en los pacientes.
“Nos sorprendió bastante la magnitud de la resistencia que tenían estas variantes de la integrasa”, dice Lyumkis. “La capacidad de funcionamiento de dolutegravir se vio completamente comprometida”. Los investigadores también probaron la eficacia de un fármaco experimental contra el VIH, 4d, para bloquear la función de las proteínas integrasas resistentes a dolutegravir.
“4d” fue desarrollado por los colaboradores de Lyumkis en los NIH como un fármaco dirigido a la integrasa de próxima generación y actualmente se encuentra en ensayos preclínicos con animales. En todas las variantes, descubrieron que 4d aún bloqueaba potentemente la capacidad del VIH para integrar sus genes en las células humanas. Esto sugiere que 4d, o variantes de este compuesto, pueden usarse de manera efectiva para tratar el virus en pacientes que han desarrollado resistencia a dolutegravir. N
