Investigadores del Centro Oncológico Anderson de la Universidad de Texas, Estados Unidos, identifican una molécula que reduce la inflamación relacionada con la edad y mejora la función cerebral y muscular en modelos preclínicos, con ello queda demostrado que se puede reducir significativamente los signos y síntomas del envejecimiento.
Si estos hallazgos se confirman en estudios clínicos, puede haber implicaciones terapéuticas para enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades cardiacas y el cáncer.
El estudio, publicado hoy en Cell, identificó un compuesto molecular pequeño que restaura los niveles fisiológicos de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT), que normalmente se reprime con el inicio del envejecimiento.
El mantenimiento de los niveles de TERT en modelos de laboratorio antiguos redujo la senescencia celular y la inflamación de los tejidos, estimuló la formación de nuevas neuronas con una memoria mejorada y mejoró la función neuromuscular, lo que aumentó la fuerza y la coordinación.
Los investigadores muestran que el TERT no solo funciona para extender los telómeros, sino que también actúa como un factor de transcripción para afectar la expresión de muchos genes que dirigen la neurogénesis, el aprendizaje y la memoria, la senescencia celular y la inflamación.
La represión epigenética de la TERT juega un papel importante en el declive celular visto al inicio del envejecimiento mediante la regulación de los genes involucrados en el aprendizaje, la memoria, el rendimiento muscular y la inflamación”, dijo el autor Ronald DePinho, profesor de Biología del Cáncer.
Añadió: “Al restaurar farmacológicamente los niveles juveniles de TERT, reprogramamos la expresión de esos genes, lo que resultó en una mejora de la cognición y el rendimiento muscular, al tiempo que eliminamos las características relacionadas con muchas enfermedades relacionadas con la edad”.
La pérdida de TERT está relacionada con el envejecimiento a través de múltiples mecanismos
El envejecimiento se asocia con varios cambios epigenéticos que influyen en el deterioro funcional y fisiológico. Una de las señas de identidad del envejecimiento es el acortamiento gradual de los telómeros, las estructuras finales cromosómicas que ayudan a mantener su estabilidad. Los radicales libres también pueden modificar y dañar las secuencias de telómeros.
Cuando los telómeros se vuelven extremadamente cortos o modificados, desencadenan una respuesta continua de daño al ADN, que puede conducir a la senescencia celular, un fenómeno en el que las células liberan factores inflamatorios que pueden causar daño en los tejidos, lo que provoca el envejecimiento y el cáncer.
La telomerasa es un complejo proteico responsable de sintetizar y extender los telómeros. Sin embargo, su actividad se reduce con el tiempo debido al silenciamiento epigenético de la TERT, particularmente al inicio del envejecimiento natural o el Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la edad.
El laboratorio DePinho demostró previamente que la desactivación del gen TERT in vivo condujo a un envejecimiento prematuro, que podría revertirse a través de la reactivación de TERT. Los investigadores también observaron que ciertas células, como las neuronas y las células cardíacas, se rejuvenecieron sin someterse a la división celular normal necesaria para sintetizar telómeros.
Sus observaciones los llevaron a plantear la hipótesis de que el TERT tenía otras funciones más allá de la síntesis de telómeros y que los niveles generales de telomerasa eran importantes en el proceso de envejecimiento. Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores, liderados por DePinho y el primer autor Hong Seok Shim, tenían como objetivo desarrollar un medicamento para restaurar los niveles de TERT.
Una molécula pequeña restaura los niveles de TERT, invirtiendo las características del envejecimiento. Una pantalla de alto rendimiento de más de 650,000 compuestos identificó un compuesto activador de TERT (TAC) de pequeña molécula que desreprime epigenéticamente el gen TERT y restaura la expresión fisiológica presente en las células jóvenes.
En modelos preclínicos equivalentes a adultos mayores de 75 años, el tratamiento con TAC durante seis meses condujo a la formación de nuevas neuronas en el hipocampo (centro de memoria) y a un mejor rendimiento en las pruebas cognitivas. Además, hubo un aumento en los genes involucrados en el aprendizaje, la memoria y la biología sináptica, consistente con la capacidad de TERT para interactuar y controlar la actividad de los complejos de factores de transcripción que regulan diversos genes.
El tratamiento TAC también redujo significativamente la inflamación, un aumento relacionado con la edad en los marcadores inflamatorios relacionados con múltiples enfermedades, tanto en muestras de sangre como de tejido y también eliminó las células senescentes al reprimir el gen p16, un factor clave de senescencia.
TAC mejoró la función neuromuscular, la coordinación, la fuerza de agarre y la velocidad en estos modelos, revirtiendo la sarcopenia, una condición en la que la masa muscular, la fuerza y el rendimiento empeoran naturalmente con la edad avanzada.
Además, el tratamiento TAC en líneas celulares humanas aumentó la síntesis de telómeros con una señal reducida de daño al ADN en los telómeros y amplió el potencial proliferativo de estas células, demostrando la actividad de TAC en modelos humanos ex vivo.
“Estos resultados preclínicos son alentadores, ya que el TAC es fácilmente absorbido por todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar adecuadamente su seguridad y actividad en las estrategias de tratamiento a largo plazo”, dijo DePinho.
“Sin embargo, nuestra comprensión más profunda de los mecanismos moleculares que impulsan el proceso de envejecimiento ha descubierto objetivos de medicamentos viables, lo que nos permite explorar oportunidades para interceptar las causas de una variedad de las principales enfermedades crónicas relacionadas con la edad”, concluye. N
